自2002年11月，在我國廣東出現一種具有高度傳染性的“非典型肺炎”(Atypical Pneumonia AP）。WHO將其命名為：“重症急性呼吸綜合征”(Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS），並進一步證實一種新型冠狀病毒是引起SARS的病原 [1][2] 。該病表現為急性發熱，同時伴有全身中毒或/和呼吸道症狀，實驗室檢查見淋巴細胞減少和轉氨酶輕度增高，X線胸片出現單或雙側肺部進展性炎性陰影，重症病人出現由肺部損傷所致的進行性呼吸衰竭，死亡率較高約4%左右 [3][4] 。
在對SARS病毒所致傳染性非典型肺炎進行以抗病毒藥、抗生素、激素和輔助呼吸為主要手段的治療過程中發現，單純西醫治療效果不佳，而採用中西醫結合治療的方法對病毒抑制，降低體溫，改善臨床症狀，減少重症發生率取得了良好的效果。本文結合我院發熱門診中典型群體發病病例，採用早期中藥（乾坤寧）治療35例臨床確診和疑似病例，並設立對照組分析總結，探討傳染性非典型肺炎的免疫學病理過程及中藥（乾坤寧）治療非典的療效和作用機制。
1 臨床資料與方法
1.1實驗分組：
試驗組：本組選擇2003年5月我院發熱門診和SARS定點醫院收治的同一單位集中發病的非典型肺炎確診和疑似病例35名。臨床情況：男34例，女1例，年齡18 ~37 歲，平均21.6歲。本組病例均為同宿舍或同崗位，相互間有密切接觸史。起病急，以發熱為主要表現，同時伴有全身中毒或/和呼吸道症狀，其中高熱（T≥38℃）者10例，占28.6%；全身肌肉或關節疼痛、乏力、厭食者約占63%；伴咽痛、乾咳者6例，占17.1%；伴胸悶、氣短者3例，占8.6%；血白細胞計數2.3～16.2×109L-1，平均7.363×109L-1；淋巴細胞百分比6.7%～53.9%，平均23.08%；X線胸片4例伴有肺部炎症性陰影，占11.4%。治療方法：抗生素（奎諾酮類或/和大環內脂類）靜脈注射一至二天，同時加用乾坤寧8~10片/次，每日3~4次，體溫降低後改為5~6片/次，每日3次，同時配合氧療，不應用利巴韋林和激素。臨床觀察：就診當日及入院後1、2、3、6日檢測體溫、血常規、胸片，部分病人檢測血CD4、CD8T淋巴細胞亞群，動態觀察體溫、白細胞、淋巴細胞、肺部陰影變化。
對照組：本組隨機選擇2003年4~5月我院發熱門診和SARS定點醫院收治的非典型肺炎確診和疑似病例24名。臨床情況：男11例，女13例，年齡20 ~74 歲，平均41.7歲。臨床表現見表1。
就診當日臨床情況對比表：（表1）
試驗組N=35 對照組N=24
例數 百分比 例數 百分比
T≥38℃ 10例 29% 19例 79%
關節肌肉痛 23例 63% 21例 88%
咽痛、乾咳 6例 17% 6例 25%
胸悶、氣短 3例 9% 10例 42%
平均WBC計數 7.363×109L-1 5.892×109L-1 平均淋巴細胞% 23.1% 19.8%
肺部陰影 4例 11% 5例 21%
治療方法：抗生素（奎諾酮類或/和大環內脂類）持續靜脈注射，同時應用利巴韋林500~800mg/d，體溫增高>38.5℃或/和出現呼吸困難、PaO2下降<80mmHg時應用甲基強的松龍80~640mg/d，同時配合氧療。本組9例單純應用利巴韋林，另15例採用利巴韋林+激素治療。臨床觀察內容同試驗組。治療結果顯示：試驗組中無一例出現呼吸困難加重，肺部陰影在一周內逐漸吸收，無死亡率；對照組中一周左右出現呼吸困難、PaO2下降<80mmHg，需使用呼吸器者7例、死亡1例。
1.2鑒別診斷：所有病例臨床診斷採用衛生部傳染性非典型肺炎臨床診斷標準[5]。為排除試驗組其他傳染病感染可能，選擇試驗組5例臨床確診者，應用基因晶片技術檢測咽拭子SARS病毒抗原和血清SARS病毒抗體；選擇試驗組病人27例，應用PCR技術檢測血清支原體、衣原體抗體。另選擇與發病者有密切接觸，同時伴有發熱史者100例（組1）；有密切接觸史但無發熱者100例（組2）及無密切接觸和發熱史的同單位人員100例（組3作為本底），檢測血清支原體、衣原體抗體。結果：5例臨床確診者SARS抗原、抗體均陽性而確診。35例確診和疑似病人中11人檢測了麻疹抗體，其中7人IgG陽性，經中國CDC傳染病專家根據臨床不符合麻疹表現而排除。四組病例中肺炎支原體、衣原體抗體檢測結果見表2。
肺炎支原體、衣原體抗體對比表（表2）
肺炎支原體抗體 肺炎衣原體抗體
IgG陽性率 P1 I gM陽性率 P2 IgG陽性率 P3 IgM陽性率 P4
試驗組 77.80% 40.70% 59.30% 37.00%
組1 62.00% 0.126 67.00% 0.013 47.00% 0.258 32.00% 0.622
組2 80.00% 0.800 50.00% 0.393 59.00% 0.981 56.00% 0.080
組3 74.00% 0.688 61.00% 0.059 62.00% 0.795 88.00% 0.000
1.3 統計方法：
使用spss11.0統計軟體，採用非參數檢驗對兩樣本的秩和檢驗（2 Independent Samples）和χ2分析。比較兩樣本有無顯著性差異，P值<0.05示有統計學意義。
2 結果
2.1臨床診斷符合衛生部傳染性非典型肺炎臨床診斷標準。
2.2鑒別診斷相關抗體檢測、臨床特異性徵候及統計學分析顯示：試驗組可排除麻疹、肺炎支原體和衣原體感染。
2.3 試驗組與對照組體溫、血WBC、淋巴細胞百分比、淋巴細胞計數一周內動態變化經統計分析顯示：（1）體溫變化對比（見表3、4）：試驗組入院後即刻服用乾坤寧，體溫在24小時後均降至正常，持續服藥後始終保持在正常範圍，臨床症狀明顯改善；對照組單用利巴韋林，體溫逐漸下降，但一周內未降至正常，臨床症狀隨體溫下降逐步改善；對照組利巴韋林加激素應用後，體溫在2～3天後降至正常，臨床症狀改善，體溫多數未見反跳。（2）血WBC變化對比（見表5）：試驗組在大劑量服藥後WBC有下降趨勢，但仍在正常範圍，隨體溫下降減量後，WBC不再降低，平穩保持在正常水準；應用利巴韋林組，可見WBC呈下降趨勢。而加用激素後WBC呈上升趨勢，部分病人超過正常範圍，減量後恢復至正常。（3）淋巴細胞百分比對比（見表6）：應用乾坤寧組淋巴細胞百分比逐步增高，恢復到正常水準上限，減量後仍保持良好水準；利巴韋林組則呈相反方向變化，淋巴細胞百分比進行性下降，並低於正常水準；而加用激素後其下降趨勢更加明顯。
結果顯示：乾坤寧治療非典降低體溫效果顯著，臨床症狀改善明顯，且未出現呼吸困難加重和ARDS，同時顯示出良好的增高和恢復淋巴細胞百分比的功效，推測其藥理作用主要是通過改善和增強自身淋巴細胞免疫功能起到抗病毒作用，使體溫快速恢復。單純應用利巴韋林抗病毒，體溫下降不明顯，說明其抗病毒作用不完全，且有使血WBC和淋巴細胞降低的副作用。而加用激素後，體溫雖可降低但臨床症狀改善不完全，且淋巴細胞進一步下降，大劑量時WBC反而增高，出現呼吸困難症狀和需應用輔助呼吸者較試驗組明顯增加，顯示早期應用激素，可使受損的淋巴系統功能進一步低下，不利於對病毒的自限性抑制，甚至可能出現相反的結果。
3 討論
3.1 SARS病毒感染的免疫學機制探討
SARS病毒可能是一種存在於某種動物體內，經一些未知環境因素改變而變異的新型冠狀病毒。本病經呼吸道傳染性極強，除引起全身中毒和呼吸道症狀外，實驗室檢查發現病人T淋巴細胞免疫功能受到急性嚴重損害[4]。病理損傷不僅限於肺部，臨床表現也未見明顯自限性趨勢，因此傳染性非典型肺炎應解釋為：“由SARS病毒經呼吸道侵入而感染，造成機體系統性免疫功能損傷，重型患者以急性進行性呼吸衰竭為特徵，在人與人之間具有高度傳染性的免疫系統疾病。”SARS病毒經呼吸道進入人體後,首先是突破呼吸道粘膜屏障附著於肺泡細胞膜表面，並進一步進入細胞內,以病毒自身作為mRNA,利用宿主細胞內的生物合成系統,由病毒基因組指導合成病毒核酸和蛋白質,並組裝成大量子代病毒體,同時引起宿生細胞的功能性改變和形成學變化,造成肺泡細胞溶解或調亡,進而大量病毒釋放進入淋巴液和血液迴圈，吸附並侵入親嗜性淋巴細胞(CD4、CD8T細胞)並在其內複製引發二次病毒在體內增殖，導致淋巴細胞免疫功能損害及對病毒應答反應無能或異常，同時還可被轉送至肌肉，血管內皮、骨髓、肝、脾等器官組織內複製，引起相應的器官功能損傷。臨床則表現為CD4、CD8T細胞數量減少和相應受損器官血清酶學異常，以及由肺泡細胞和血管內皮細胞損傷所誘發的呼吸困難和ARDS。
CD4、CD8T細胞在抗病毒感染中，不僅具有分泌細胞因數，增強細胞間粘附及資訊傳遞功能，作為細胞毒性T細胞（CTL）的主要成員，還可主動識別、接觸靶細胞，釋放和集聚抗病毒因數如：溶細胞素和細胞毒素等，擊穿並殺傷靶細胞。因此，CTL免疫應答具有阻斷病毒複製的作用，也是最強的特異性細胞免疫應答，在病毒感染的康復中也起著主要作用[6]。
由此可見，SARS病毒感染並非僅是“重症急性呼吸綜合征”，其系統性免疫功能損傷是其致病的根本。而進行性呼吸衰竭是機體免疫應答無能或異常，也是重症病人的臨床特徵及直接致死原因。
3.2 SARS病毒感染時激素應用的利弊分析
腎上脈皮質激素是臨床上最常用的免疫抑制劑，尤以甲強龍免疫抑制效價最高，它有阻斷細胞因數基因表達作用，對敏感的淋巴細胞有溶解作用並影響T細胞的再迴圈，同時還抑制T細胞的轉化和增殖，抑止多形核白細胞的趨化作用，抑制吞噬細胞功能，干擾吞噬細胞對顆粒性抗原的處理，抑制單核細胞聚集並減少T、B淋巴細胞迴圈中的數量，並間接抑制抗體的產生，干擾補體參與免疫反應[7] [8]。有試驗證明：甲基強的松龍1g一次給藥，可抑制淋巴細胞對植物血凝素（PHA）反應48小時，抑制混合淋巴細胞反應（MLR）72小時[8]。
在SARS病毒感染時，若無有效的抗病毒藥物，激素的應用則可進一步抑制淋巴系統免疫功能，誘發和加重體內病毒的複製，有利於細菌的生長繁殖及擴散，形成多重感染。因此在SARS病毒感染早期使用激素應屬相對禁忌，用激素來控制中毒反應、減輕炎症，甚至提早防止肺纖維化，可能會適得其反，無利於SARS病毒感染的控制。對重症非典型肺炎筆者的臨床經驗可加用蛋白酶抑制劑（烏斯他丁）和前列腺素E1（PGE1）持續靜脈注射，可有效的抑制炎症反應，並對相關臟器細胞膜有保護作用。激素的應用只在嚴重低氧血症和出現ARDS時考慮，且甲強龍每日劑量不能超過200mg，時間以不超過5天為易，否則可引起CD4、CD8顯著降低，進而誘發二重感染及一系列副作用，使治療束手無策。本組病例顯示：利巴韋林抗SARS病毒作用未見明顯效果，而其降低淋巴細胞的副作用在合併應用激素時呈有統計學意義的下降趨勢，且隨淋巴細胞百分比及計數的下降，重症非典型肺炎的發生率有上升趨勢。另組臨床免疫指標統計顯示，CD4、CD8T淋巴細胞的下降值及趨勢對SARS的確診和預後有明顯的相關性。進一步證實SARS病毒的最終靶器官是免疫性T淋巴細胞，而非僅局限於肺泡細胞。
3.3 中藥（乾坤寧）藥理機制探討
本臨床研究採用四川恩威中醫藥研究所研製開發的中成藥片劑乾坤寧（又名乙肝長樂片）治療非典，同時不合用利巴韋林和激素。該藥全方按中醫理論為：除濕、清熱、解毒為主，輔以健脾補氣，益胃養陰，活血行氣，化痰散結。其藥效祛邪兼顧扶正，苦寒清降方中寓有溫通，使清利破滯而不傷耗氣陰，寒涼清瀉而不冰伏邪氣，共成清熱除濕，健脾益氣，行氣活血，解毒散結之功。據基礎試驗發現：本方內多種中藥有明確的體外抗多種病原性微生物作用；該藥對感染MT4細胞中HIV-1抗原表達有較強的抑制作用；對乙型肝炎有抑制2.2.15細胞產生HBsAg和HbeAg作用。結合臨床試驗顯示：早期大劑量應用對非典患者降低體溫、改善全身症狀作用顯著，併發現服用後血淋巴細胞百分比隨體溫降低進行性增高，說明該藥的綜合作用能促進免疫系統功能，使受損的CD4、CD8T細胞修復並恢復其正常數量，上調T淋巴細胞免疫功能，增強免疫系統對SARS病毒感染的應答，進而調動細胞和體液免疫殺傷受病毒感染的細胞，最終清除病毒。從而也進一步說明對SARS病毒感染的治療，單純抗病毒藥物的應用，只對活躍複製的病毒有效，而不能清除潛伏狀態和非複製期病毒，因此其抗病毒作用局限性較大，且特異性不強，若想達到徹底清除殺滅細胞內病毒還需修復和調動機體自身免疫功能。可見此治療策略也是應用中藥防治非典的根本。本組試驗顯示：對傳染性非典型性肺炎，早期應用同時具有抗病毒和上調機體免疫系統功能的中藥（乾坤寧），具有有效清除病毒，快速降低體溫，改善全身中毒和呼吸道症狀，增強細胞及體液免疫功能的作用，使短期治癒率明顯增高，同時可有效降低重症非典型肺炎的發生率及死亡率。
參考文獻
1 WHO.Case definitions for surveillance of severe acute respiratory syndrome(SARS) [J/OL]. 2003-04-22
2. WHO.Update 31-coronavitus never before seen in humans is the cause of SARS. 16 April, 2003.
3 Lee N, Hui D, Wu A, etal. A Major Outbreak of Sever Acute Respitatory Syndrome in Hong Kong [J/OL]. N Engl J Med , 2003, 348:1986-1994.
4 李太生,邱志峰,等. 嚴重急性呼吸綜合征(SARS)的發病機制初探.中國醫學論壇報《SARS研究進展》2003（1）40-42.
5 中華人民共和國衛生部. 傳染性非典型肺炎臨床診斷標準（試行）2003-04-14.
6 劉克洲，陳智，主編. 人類病毒性疾病. 第1版. 北京人民衛生出版社2002 116 128.
7 陳實，主編. 移植免疫學. 第1版. 武漢：湖北科學技術出版社，1998，248-249.
8 蘇澤軒，於立新，黃潔夫，主編.現代移植學. 第1版. 北京：人民衛生出版社，1998，131-135
